Celui qui va être surnommé Cool Ruler et Lonely Lover, est né le 15 juillet 1951 à Kingston, en tant que Gregory Anthony Isaacs. Après des débuts hésitants, Gregory Isaacs sort en 1973 le titre « My Only Lover », considéré comme le premier exemple du style dit lovers rock, dont Gregory Isaacs devient le symbole. Sa voix de charmeur et sa réputation de séducteur, font vite de Gregory Isaacs une étoile montante du reggae alors en plein essor. « Love Is Overdue » en 1974 est son premier numéro un jamaïcain, Gregory Isaacs étant alors l'égal de Dennis Brown sur l'île.
Participant au film Rockers, Gregory Isaacs signe un contrat avec Front Line, division reggae de Virgin Records, en 1978. Malgré leur qualité les albums The Cool Ruler (1978) et surtout Soon Forward (1979), peinent à décoller sur le marché international. The Lonely Lover et More Gregory lui permettent de rétablir la situation en Jamaïque, grâce à une flopée de hits locaux. Gregory Isaacs devient finalement une star internationale en 1982, le titre « Night Nurse » s'avère être un véritable classique du reggae. L'album du même nom, sorti sur Island, reçoit un très bon accueil et se classe n° 32 en Grande Bretagne.
Gregory Isaacs profite peu de sa gloire, déjà dépendant du crack - forme la plus vicieuse de la cocaïne - le Cool Ruler débute sa longue errance. Multipliant les enregistrements pour payer sa consommation, Gregory Isaacs devient une sorte de Johnny Thunders du reggae. Très tôt converti au dancehall, Gregory Isaacs trouve dans ce style festif un véhicule festif pour sa voix sublime. Judge Not et Private Beach Party en 1985, restent des albums dignes, à défaut d'être parfaits. Ensuite, le médiocre le dispute souvent au mauvais dans une discographie devenue impossible à suivre, l'artiste se révélant lui difficilement gérable.
Malgré ce parcours brisé, Gregory Isaacs enregistre au fil des années dans une grande variété de styles. Louant sa voix sans trop de distinctions, Gregory Isaacs sort des albums orientés acid jazz (Private Lesson en 1996), dub, voire electro. Maintes compilations, à l'intérêt lui aussi inégal, jalonnent sa carrière, All I Have Is Love: Anthology 1968 - 1995 et The Winner: The Roots of Gregory Isaacs 1974 - 1978 chez Trojan étant parmi les plus intéressantes.
Atteint d'un cancer des poumons, Gregory Isaacs publie encore quelques albums dignes d'intérêt au début des années 2000, en particulier Masterclass en 2004. Brand New Me en 2008 est le dernier enregistrement de Gregory Isaac, avant que l'infirmière de nuit ne ferme une dernière fois ses paupières le 25 octobre 2010 à Londres.